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本周又有一期新的Science期刊（2018年9月14日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來(lái)。
圖片來(lái)自Science期刊。
1.Science：重磅！揭示T細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制
doi:10.1126/science.aao2933
在免疫反應(yīng)期間，許多免疫細(xì)胞經(jīng)歷成熟而變成功能增強(qiáng)的細(xì)胞，從而使得它們能夠以特定方式對(duì)特定類型的病原體作出反應(yīng)。這被稱為“效應(yīng)細(xì)胞分化（effector cell differentiation）”。對(duì)一種稱為濾泡輔助性T細(xì)胞（T follicular helper cell, Tfh）的免疫細(xì) 胞而言，了解這種效應(yīng)細(xì)胞分化機(jī)制可能是產(chǎn)生更好疫苗、幫助臨床醫(yī)生抵抗難以消滅的病毒、細(xì)菌或多細(xì)胞病原體和理解如何抑制自身免疫疾病的關(guān)鍵。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校、哈森阿爾法生物技術(shù)研究所、麻省總醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院和辛辛那提兒童醫(yī)院的研究人員詳細(xì)介紹了一種為產(chǎn)生兩種主要的效應(yīng)細(xì)胞亞群--- Tfh細(xì)胞和非Tfh細(xì)胞---的命運(yùn)決定作好準(zhǔn)備的機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在 2018年9月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Differential IL-2 expression defines developmental fates of follicular versus nonfollicular helper T cells”。
這兩種類型的細(xì)胞均由在淋巴結(jié)中表達(dá)表面標(biāo)志物CD4的初始T細(xì)胞（naïve T cell）發(fā)育而來(lái)。當(dāng)激活信號(hào)指出體內(nèi)其他部位遭受感染時(shí)，這些初始T細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)后發(fā)育成Tfh細(xì)胞或三種類型的非Tfh細(xì)胞---Th1、Th2或Th17細(xì)胞---之一。
在效應(yīng)細(xì)胞分化的早期事件期間，已知一部分活化的CD4+ T細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子IL-2。但是科學(xué)家們沒(méi)有任何標(biāo)志物來(lái)區(qū)分哪些活化的CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，而且也無(wú)法區(qū)分哪些活化的CD4+ T細(xì)胞會(huì)變成Tfh細(xì)胞，哪些活化的CD4+ T細(xì)胞會(huì)變成非Tfh細(xì)胞。
當(dāng)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校Casey Weaver實(shí)驗(yàn)室的研究成員對(duì)IL-2報(bào)告小鼠進(jìn)行基因改造時(shí)，情形發(fā)生了變化。這些小鼠具有一個(gè)與IL-2基因連接在一起的綠色熒光蛋白（GFP）編碼基因。一旦活化的CD4+ T細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生IL-2，那么當(dāng)暴露于藍(lán)光時(shí)，它們就會(huì)發(fā)生綠光。 這允許將產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞和不產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞自動(dòng)分選為兩組不同的細(xì)胞群體。在這些報(bào)告小鼠發(fā)育成熟之前，Tfh和非Tfh細(xì)胞能夠在遭受激活化僅兩到三天后就可加以區(qū)分。
通過(guò)這些報(bào)告小鼠，論文共同作者、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士后研究員Colleen Winstead 博士和論文共同作者、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校醫(yī)學(xué)科學(xué)家教育項(xiàng)目博士生Daniel DiToro就能夠區(qū)分產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞和不產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞，并在遭受活 化后數(shù)小時(shí)內(nèi)對(duì)它們進(jìn)行分選。
對(duì)每組經(jīng)過(guò)分選的CD4+ T細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試表明它們誘導(dǎo)一系列不同的基因表達(dá)。產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞誘導(dǎo)已知在Tfh細(xì)胞發(fā)育和功能中發(fā)揮重要作用的基因表達(dá)。相反，不產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞誘導(dǎo)非Tfh效應(yīng)細(xì)胞分化特征性的基因表達(dá)。這提示著產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞 命中注定變成Tfh細(xì)胞，不產(chǎn)生IL-2的CD4+ T細(xì)胞命中注定變成非Tfh效應(yīng)細(xì)胞。即使在經(jīng)過(guò)活化的T細(xì)胞開(kāi)始細(xì)胞分裂開(kāi)始之前，這種命運(yùn)決定似乎在數(shù)小時(shí)內(nèi)就被確定。
2.Science：重磅！發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)送途徑----ER-SURF
doi:10.1126/science.aar8174
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)凱澤斯勞滕大學(xué)、以色列魏茨曼科學(xué)研究所和瑞士巴塞爾大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)新合成的蛋白到達(dá)細(xì)胞中各自靶區(qū)室的一種新機(jī)制。旨在運(yùn)送到線粒體中的蛋白并不會(huì)被直接運(yùn)送到線粒體中，而是先被引導(dǎo)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面上，在那里，它們沿 著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面“沖浪”。這種機(jī)制讓新合成的蛋白保持運(yùn)送能力，并且可能阻止它們聚集在一起。蛋白聚集可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病和帕金森病等人類疾病的關(guān)鍵問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“An ER surface retrieval pathway safeguards the import of mitochondrial membrane proteins in yeast”。論文通信作者為凱澤斯勞滕大學(xué)線粒體生物學(xué)專家Johannes Herrmann教授和魏茨曼科學(xué)研究所的Maya Schuldiner。
Herrmann團(tuán)隊(duì)與Schuldiner密切合作，觀察到線粒體蛋白被靶向引導(dǎo)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面上。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種細(xì)胞內(nèi)室，起著將蛋白運(yùn)送到各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的中央分選站的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)起著緩沖系統(tǒng)的作用。Herrmann解釋道，“新合成的蛋白質(zhì)通常易于錯(cuò)誤折疊和聚集。 它們被結(jié)合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面上并被儲(chǔ)存在那里，直到它們被傳遞到線粒體上。因此，ER-SURF將蛋白維持在一種保持運(yùn)送能力的構(gòu)象中，并阻止它們聚集。這樣的蛋白聚集物對(duì)細(xì)胞是有害的，并被認(rèn)為是許多疾病發(fā)展的基礎(chǔ)。”
3.Science：新型生物傳感器在15分鐘內(nèi)定量檢測(cè)一滴血中的代謝物濃度
doi:10.1126/science.aat7992
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)馬克斯-普朗克醫(yī)學(xué)研究所、海德堡大學(xué)兒童醫(yī)院、瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院和洛桑大學(xué)醫(yī)院的研究人員開(kāi)發(fā)出一種新型生物傳感器，它能夠利用一滴血準(zhǔn)確地定量測(cè)試代謝物濃度。這種方法的準(zhǔn)確性和簡(jiǎn)單性可能讓它成為一種診斷和監(jiān)測(cè)多種 疾病的優(yōu)選工具。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Semisynthetic sensor proteins enable metabolic assays at the point of care”。論文通信作者為馬克斯-普朗克醫(yī)學(xué)研究所的Kai Johnsson教授。
論文作者、馬克斯-普朗克醫(yī)學(xué)研究所化學(xué)生物學(xué)系研究員Qiuliyang Yu說(shuō)，“我們介紹了一種通過(guò)血液分析測(cè)量代謝物的全新機(jī)制。我們開(kāi)發(fā)出一種新的分子工具，而不是將現(xiàn)有技術(shù)小型化。”這種分子工具是一種發(fā)光蛋白，它在還原的輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷 酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, 縮寫(xiě)為NADPH）的存在下會(huì)改變顏色。NADPH分子能夠在對(duì)感興趣的代謝物特異性的酶催化反應(yīng)中產(chǎn)生，這意味著能夠通過(guò)分析發(fā)出的光的顏色來(lái)確定代謝物濃度。通過(guò)使用不同的酶催化反應(yīng)，這種新型的生物傳 感器就能夠?qū)Ρ奖彼?、谷氨酸和葡萄糖等各種代謝物進(jìn)行定量測(cè)定。
事實(shí)上，這種方法是非常簡(jiǎn)單的。就苯丙氨酸而言，通過(guò)無(wú)痛手指刺破從患者身上取出一滴血。然后將一部分血液樣品加入反應(yīng)緩沖液中并且將它添加到含有這種生物傳感器的試條上。當(dāng)苯丙氨酸被消耗和NADPH產(chǎn)生時(shí)，這種生物傳感器發(fā)出的光會(huì)呈現(xiàn)出從藍(lán)色變?yōu)榧t色 的顏色變化---這種變化可通過(guò)日常的數(shù)碼相機(jī)或智能手機(jī)加以檢測(cè)。隨后這種顏色變化就被用來(lái)計(jì)算苯丙氨酸濃度。
這種方法的整個(gè)過(guò)程僅需10到15分鐘，能夠做到即時(shí)測(cè)試（POCT），而且所需的血液量?jī)H為0.5μl。它是如此簡(jiǎn)單和準(zhǔn)確以至于患者終應(yīng)當(dāng)能夠自我測(cè)試，這是科學(xué)家正在追求的目標(biāo)。Yu總結(jié)道，“我們?nèi)缃裾趯ふ疫M(jìn)一步自動(dòng)化和簡(jiǎn)化這種測(cè)試的方法。”
4.Science：新研究挑戰(zhàn)分子生物學(xué)中心法則！核糖核苷酸的整合竟促進(jìn)NHEJ途徑介導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂修復(fù)
doi:10.1126/science.aat2477; doi:10.1126/science.aau9194
據(jù)預(yù)測(cè)，在人體中，在每個(gè)細(xì)胞周期中，每個(gè)細(xì)胞可能發(fā)生著50次內(nèi)源性DNA雙鏈斷裂（double-strand break, DSB）。非同源末端連接（Non-homologous End Joining, NHEJ）和同源重組（Homologous Recombination, HR）成為人細(xì)胞中的DSB修復(fù)的兩種主要模式。盡 管當(dāng)姐妹染色單體可用時(shí)，同源重組在S/G2后期的DSB修復(fù)中占主導(dǎo)地位，但是NHEJ在修復(fù)DSB時(shí)不需要模板DNA，在G1期以及S期早期發(fā)揮著重要的作用。未被修復(fù)的DSB在細(xì)胞分裂期間能夠?qū)е禄騿适?，并?dǎo)致染色體轉(zhuǎn)位、突變率增加和癌變。在免疫多樣性的產(chǎn)生過(guò)程 中，NHEJ也在V(D)J重組和類別轉(zhuǎn)換重組（class switch recombination）中導(dǎo)致程序性DSB。
同源重組以*相同的染色體作為模板執(zhí)行的修復(fù)，因而僅發(fā)生在DNA經(jīng)歷或完成復(fù)制的S和G2期。NHEJ可在整個(gè)細(xì)胞周期發(fā)生，因?yàn)檫@種修復(fù)模式不需要模板，僅基于DSB的結(jié)構(gòu)而容易產(chǎn)生錯(cuò)誤。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的DSB主要通過(guò)NHEJ加以修復(fù)。
NHEJ涉及多蛋白復(fù)合物介導(dǎo)的一系列步驟，這些步驟主要包括：聯(lián)會(huì)（synapsis）、末端加工和連接。當(dāng)發(fā)生DNA雙鏈斷裂時(shí)，環(huán)形的Ku70/Ku80二聚體在斷裂的DNA末端上形成，DNA依賴性蛋白激酶催化亞基（DNA-PKcs）通過(guò)Ku70/Ku80二聚體介導(dǎo)聯(lián)會(huì)復(fù)合物的形成，接著 核酸酶加工位于DNA斷裂末端的突出端（overhang）。經(jīng)末端加工后，DNA連接酶IV（LigIV）經(jīng)招募后與XRCC4形成復(fù)合物用于連接DNA斷裂末端，其中在這種復(fù)合物中，XLF/Cernunnos的存在會(huì)增加LigIV的活性。簡(jiǎn)言之，NHEJ通過(guò)將斷裂的染色體末端連接在一起來(lái)保持基 因組穩(wěn)定性。此外，人們認(rèn)為DNA基因組損傷通常被認(rèn)為是用DNA進(jìn)行修復(fù)的。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)在DSB修復(fù)期間，核糖核苷酸通常通過(guò)哺乳動(dòng)物NHEJ途徑被整合到斷裂的DNA末端上，從而增強(qiáng)DSB修復(fù)。這一重要的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了將核糖核苷酸短暫地整合到DNA中具有生物學(xué)功能，從而挑戰(zhàn)了分子生物學(xué) 的中心法則。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining”。
這些研究人員證實(shí)在多種情形---包括V(D)J 重組和Cas9誘導(dǎo)的染色體斷裂---下，兩種“DNA”聚合酶是NHEJ特異性的，在通過(guò)NHEJ 途徑進(jìn)行的DSB修復(fù)中偏好地將RNA加入到細(xì)胞基因組中。這些RNA的加入有效地促進(jìn)至為重要的連接步驟發(fā)生，隨后會(huì)被DNA片段替換，從 而這個(gè)NHEJ修復(fù)過(guò)程，然而脫氧核苷酸的加入不會(huì)有效地促進(jìn)連接步驟發(fā)生。DSB修復(fù)動(dòng)力學(xué)特征表明DNA的條鏈發(fā)生核糖核苷酸依賴性連接，接著條鏈的互補(bǔ)鏈利用脫氧核苷酸加以修復(fù)，隨后插入到條鏈中的核糖核苷酸被脫氧核苷酸替換掉。這些結(jié)果表明 多達(dá)65%的細(xì)胞NHEJ修復(fù)產(chǎn)物具有短暫插入的核糖核苷酸，這促進(jìn)了DSB修復(fù)的靈活性，為此付出的代價(jià)是形成更加脆弱的中間產(chǎn)物。
5.Science：新模型準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)的鳥(niǎo)類遷移
doi:10.1126/science.aat7526
每年有數(shù)十億只鳥(niǎo)類遷徙到各地，而且在我們的現(xiàn)代環(huán)境中，許多鳥(niǎo)類與人類制造的建筑和車輛發(fā)生碰撞。預(yù)測(cè)遷移事件發(fā)生的高峰時(shí)間和位置的能力可能極大地提高我們減少這些碰撞的能力。Van Doren和Horton使用雷達(dá)和大氣條件數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)北美洲遷徙鳥(niǎo)類在遷移時(shí)的高峰時(shí)間和流量。 他們的模型高精度地預(yù)測(cè)了海拔在0到3000米之間的鳥(niǎo)類遷徙模式，并且可提前7天就可預(yù)測(cè)，這種時(shí)間跨度將允許圍繞這些重要的遷移事件進(jìn)行規(guī)劃和作好準(zhǔn)備。
6.Science：谷氨酸觸發(fā)長(zhǎng)距離的基于鈣離子的植物防御信號(hào)傳遞
doi:10.1126/science.aat7744; doi:10.1126/science.aau9813
一片葉子因啃食昆蟲(chóng)而遭受損傷的植物能夠提醒它的其他葉子開(kāi)始預(yù)期的防御反應(yīng)。通過(guò)研究模型植物擬南芥（Arabidopsis），Toyota等人證實(shí)這種系統(tǒng)性信號(hào)始于谷氨酸的釋放，所釋放出的谷氨酸會(huì)被谷氨酸受體樣離子通道（glutamate receptor–like ion channel）感知到。 然后，這些離子通道引發(fā)一系列鈣離子濃度的變化，這些變化通過(guò)韌皮部脈管系統(tǒng)和被稱為胞間連絲（plasmodesmata）的細(xì)胞間通道加以傳播。這種基于谷氨酸的長(zhǎng)距離信號(hào)傳遞是快速的：在幾分鐘內(nèi)，未損壞的葉子就能夠?qū)h(yuǎn)處葉子的命運(yùn)作出反應(yīng)。
7.Science：血紅素-[4Fe-4S]金屬酶像天然酶那樣催化亞硫酸鹽還原
doi:10.1126/science.aat8474; doi:10.1126/science.aau7754
酶促還原亞硫酸鹽等含氧酸根離子（oxyanion）需要多個(gè)電子和質(zhì)子的傳遞，這是通過(guò)為催化和電子傳輸定制的輔因子實(shí)現(xiàn)的。在蛋白質(zhì)支架中復(fù)制這一策略可能擴(kuò)展能夠從頭設(shè)計(jì)的酶的范圍。Mirts等人選擇含有天然的血紅素輔因子的支架蛋白，然后設(shè)計(jì)適合于結(jié)合第二個(gè)輔因子---鐵硫簇（iron-sulfur cluster）---的空腔。 通過(guò)合理突變將所得設(shè)計(jì)的酶優(yōu)化成具有與天然的亞硫酸鹽還原酶類似的光譜特征和活性的催化劑。
8.Science：對(duì)促進(jìn)森林砍伐的驅(qū)動(dòng)因素進(jìn)行分類
doi:10.1126/science.aau3445
森林損失受到各種因素的驅(qū)動(dòng)，包括商品生產(chǎn)，林業(yè)，農(nóng)業(yè)，野火和城市化。Curtis等人自2001年以來(lái)，使用高分辨率的谷歌地球（Google Earth）圖像對(duì)森林損失進(jìn)行了繪制和分類。森林損失的四分之一以上是由于生產(chǎn)商品（牛肉、大豆、棕櫚油和木材纖維）造成的森林砍伐。盡管存在區(qū)域差異以及政府、環(huán)保主義者和企業(yè)為遏制損失所做的努力，但是自2001年以來(lái)，商品驅(qū)動(dòng)的森林砍伐總體率并沒(méi)有下降。
9.Science：反復(fù)活化的皮質(zhì)回路進(jìn)行濃度不變的氣味編碼
doi:10.1126/science.aat6904
我們?nèi)匀徊恢罋馕度绾卧谝幌盗袧舛认卤３炙鼈兊奶匦?。通過(guò)利用小鼠開(kāi)展研究，Bolding和Franks同時(shí)記錄了嗅球和梨狀皮質(zhì)（piriform cortex）中神經(jīng)元的放電活動(dòng)，其中嗅球和梨狀皮質(zhì)是嗅覺(jué)的兩個(gè)重要的大腦區(qū)域。氣味信息從嗅球中高度濃度依賴的表示轉(zhuǎn)變?yōu)樵诶鏍钇べ|(zhì)中基本上濃度不變的表示。這種內(nèi)在的機(jī)制涉及“贏家通吃”橫向抑制。在梨狀皮質(zhì)的側(cè)支網(wǎng)絡(luò)中，這些主要的神經(jīng)元迅速地對(duì)嗅球的輸出作出反應(yīng)，而且反復(fù)抑制減少了信號(hào)的強(qiáng)度依賴性。（生物谷 ）
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